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ciclofosfamide Ciclofosfamide è un sintetico farmaco antineoplastico chimicamente correlate alle mostarde azotate. Ciclofosfamide è una polvere cristallina bianca con la formula molecolare C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P & bull; H 2 O e un peso molecolare di 279,1. Il nome chimico per Ciclofosfamide è 2 H -1,3,2-Oxazaphosphorin-2-ammina, N, N-bis (2-cloroetil) tetraidro-, 2-ossido, monoidrato, (& plusmn;). Ciclofosfamide è solubile in acqua, soluzione salina, o etanolo e ha la seguente formula di struttura: Ogni compressa per la somministrazione orale contiene Ciclofosfamide (anidro) 25 mg o 50 mg. Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: acacia, FD & amp; C Blu # 1, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e. Ciclofosfamide - Farmacologia Clinica Ciclofosfamide è biotrasformazione principalmente nel fegato a metaboliti alchilanti attivi da un sistema microsomiale ossidasi a funzione mista. Questi metaboliti interferiscono con la crescita dei sensibili rapida proliferazione delle cellule maligne. Il meccanismo d'azione è pensato per coinvolgere reticolazione del DNA delle cellule tumorali. Ciclofosfamide è ben assorbita dopo somministrazione orale con una biodisponibilità superiore al 75%. Il farmaco immodificato ha una emivita di eliminazione di 3 a 12 ore. Si è eliminato principalmente sotto forma di metaboliti, ma dal 5% al 25% della dose è escreta nelle urine come farmaco immodificato. Diversi metaboliti citotossici e non citotossica sono stati identificati nelle urine e nel plasma. Le concentrazioni di metaboliti raggiungono valori massimi nel plasma 2 a 3 ore dopo una dose endovenosa. legame del farmaco immodificato proteine plasmatiche è basso ma alcuni metaboliti sono vincolati in misura superiore al 60%. Non è stato dimostrato che un singolo metabolita è responsabile sia per gli effetti terapeutici o tossici di ciclofosfamide. Anche se elevati livelli di metaboliti di ciclofosfamide sono stati osservati in pazienti con insufficienza renale, non è stato dimostrato un aumento della tossicità clinica in tali pazienti. Indicazioni e impiego per Ciclofosfamide malattie maligne Ciclofosfamide compresse USP, 25 mg e 50 mg, anche se efficace da solo nei tumori sensibili, sono più frequentemente usato in concomitanza o in sequenza con altri farmaci antineoplastici. I seguenti tumori maligni sono spesso suscettibili di trattamento Ciclofosfamide: 1. linfomi maligni (stadi III e IV del sistema di stadiazione di Ann Arbor), Hodgkin & rsquo; s malattia, linfoma linfocitica (nodulare o diffusa), di tipo misto a cellule di linfoma, il linfoma istiocitaria, Burkitt & rsquo; s linfoma. 2. Il mieloma multiplo. 3. Leucemie: leucemia linfocitica cronica, leucemia granulocitica cronica (di solito è inefficace in crisi blastica acuta), leucemia mieloide acuta e monocitica, linfoblastica acuta (cellule staminali) la leucemia nei bambini (ciclofosfamide dato durante la remissione è efficace nel prolungare la sua durata) . 4. micosi fungoide (malattia avanzata). 5. Neuroblastoma (malattia disseminata). 6. Adenocarcinoma delle ovaie. 7. retinoblastoma. 8. carcinoma della mammella. La malattia non maligne La biopsia provata & ldquo; Minimal Cambio & rdquo; Sindrome nefrosica nei bambini: Ciclofosfamide compresse USP, 25 mg e 50 mg sono utili in casi accuratamente selezionati di biopsia provata & ldquo; minimo cambiamento & rdquo; sindrome nefrosica nei bambini, ma non dovrebbe essere usata come terapia primaria. Nei bambini la cui malattia non risponde adeguatamente ad una appropriata terapia adrenocorticosteroid o nei quali la terapia adrenocorticosteroid produce o rischia di produrre effetti collaterali intollerabili, ciclofosfamide può indurre una remissione. Ciclofosfamide non è indicato per la sindrome nefrosica negli adulti o per qualsiasi altra malattia renale. Controindicazioni L'uso continuato di Ciclofosfamide è controindicato nei pazienti con funzione del midollo osseo gravemente depresso. Ciclofosfamide è controindicato nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità precedente ad esso (vedi avvertenze e precauzioni). Avvertenze Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità Tumori secondari si sono sviluppati in alcuni pazienti trattati con Ciclofosfamide usati da soli o in associazione con altri farmaci e / o modalità antineoplastici. Più frequentemente, sono stati vescica urinaria, mieloproliferativo o neoplasie linfoproliferative. Secondi tumori più frequentemente sono stati riscontrati nei pazienti trattati per mieloproliferativo primaria o neoplasie linfoproliferative o malattie non maligne, in cui si ritiene processi immunitari di essere coinvolti patologicamente. In alcuni casi, il tumore secondario sviluppato diversi anni dopo il trattamento ciclofosfamide fosse stato interrotto. In un singolo trial cancro al seno utilizzando due a quattro volte la dose standard di ciclofosfamide in combinazione con doxorubicina un piccolo numero di casi di leucemia mieloide acuta secondaria verificato entro due anni dall'inizio del trattamento. neoplasie della vescica urinaria in genere si sono verificati in pazienti che in precedenza hanno avuto la cistite emorragica. Nei pazienti trattati con regimi contenenti Ciclofosfamide per una varietà di tumori solidi, isolate segnalazioni di casi di tumori secondari sono stati pubblicati. Un caso di carcinoma della pelvi renale è stato riportato in un paziente in trattamento con Ciclofosfamide a lungo termine per la vasculite cerebrale. La possibilità di malignità Ciclofosfamide indotta deve essere considerata in ogni valutazione-beneficio rischio per l'uso del farmaco. Ciclofosfamide può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza e sono stati riportati tali anomalie dopo la terapia ciclofosfamide nelle donne in gravidanza. Anomalie sono stati trovati in due neonati e un feto di sei mesi nati da donne trattate con Ciclofosfamide. Ectrodattilia è stato trovato in due dei tre casi. neonati normali sono stati nati da donne trattate con Ciclofosfamide durante la gravidanza, tra cui il primo trimestre. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento (ricezione) questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Ciclofosfamide interferisce con oogenesi e spermatogenesi. Essa può causare la sterilità in entrambi i sessi. Sviluppo della sterilità sembra dipendere dalla dose di Ciclofosfamide, durata della terapia, e lo stato della funzione gonadica al momento del trattamento. sterilità indotta da ciclofosfamide può essere irreversibile in alcuni pazienti. Amenorrea associato con una diminuzione di estrogeni e un aumento della secrezione di gonadotropina si sviluppa in una percentuale significativa di donne trattate con Ciclofosfamide. I pazienti affetti generalmente riprendere mestruazioni regolari entro un paio di mesi dopo la sospensione della terapia. Ragazze trattati con Ciclofosfamide durante prepubescence generalmente sviluppare caratteri sessuali secondari normalmente e avere mestruazioni regolari. stato segnalato fibrosi ovarica con apparentemente completa perdita di cellule germinali dopo il trattamento prolungato Ciclofosfamide a fine prepubescence. Ragazze trattati con Ciclofosfamide durante prepubescence successivamente hanno concepito. Gli uomini trattati con Ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia associata ad un aumento gonadotropina ma normale secrezione di testosterone. potenza sessuale e la libido sono intatte in questi pazienti. Ragazzi trattati con Ciclofosfamide durante prepubescence sviluppare caratteri sessuali secondari normalmente, ma possono avere oligospermia o azoospermia e aumento della secrezione di gonadotropina. può verificarsi un certo grado di atrofia testicolare. azoospermia ciclofosfamide-indotta è reversibile, in alcuni pazienti, anche se la reversibilità non può avvenire per diversi anni dopo la sua sospensione. Gli uomini resi temporaneamente sterile da Ciclofosfamide hanno successivamente generato bambini normali. Sistema urinario cistiti emorragiche possono svilupparsi nei pazienti trattati con Ciclofosfamide. Raramente, questa condizione può essere grave e anche mortali. Fibrosi della vescica urinaria, talvolta ampio, anche può sviluppare con o senza accompagnamento cistite. Atipiche della vescica urinaria cellule epiteliali possono apparire nelle urine. Questi effetti negativi sembrano dipendere dalla dose di ciclofosfamide e la durata della terapia. Tale lesione alla vescica è pensato per essere a causa di metaboliti Ciclofosfamide escreti nelle urine. assunzione di liquidi forzato aiuta ad assicurare un'ampia frequenza della minzione, richiede diuresi frequente, e riduce il tempo il farmaco rimane nella vescica. Questo aiuta a prevenire la cistite. Ematuria di solito si risolve in pochi giorni dopo il trattamento ciclofosfamide viene arrestato, ma può persistere. trattamento di supporto medico e / o chirurgico può essere richiesto, raramente, per trattare i casi di grave prolungata cistite emorragica. Di solito è necessario interrompere la terapia ciclofosfamide nei casi di grave cistite emorragica. tossicità cardiaca Anche se sono stati segnalati alcuni casi di disfunzione cardiaca in seguito all'uso di dosi raccomandate di Ciclofosfamide, nessuna relazione causale è stata stabilita. tossicità cardiaca acuta è stata riportata con dosi di 2,4 g / m 2 ad un massimo di 26 g / m 2. solito come una porzione di un intenso antineoplastico regime multi-farmaco o in combinazione con procedure di trapianto. In alcuni casi, con alte dosi di Ciclofosfamide, gravi, e talvolta fatali, insufficienza cardiaca congestizia è verificato dopo la prima dose Ciclofosfamide. L'esame istopatologico ha mostrato in primo luogo la miocardite emorragica. Emopericardio è verificato secondaria a emorragica miocardite e necrosi miocardica. Pericardite stato segnalato indipendente da qualsiasi emopericardio. Non ci sono anomalie cardiache residue, come dimostra elettrocardiogramma o ecocardiogramma sembrano essere presenti in pazienti sopravvissuti episodi di tossicità apparente cardiaca associata con alte dosi di Ciclofosfamide. Ciclofosfamide è stato segnalato per potenziare la cardiotossicità doxorubicina-indotta. infezioni Il trattamento con ciclofosfamide può causare una significativa soppressione delle risposte immunitarie. Gravi, talvolta fatali, infezioni possono svilupparsi in pazienti gravemente immunosoppressi. trattamento ciclofosfamide non può essere indicato, o debba essere interrotto o la dose ridotta, nei pazienti che hanno o che sviluppano virali, batteriche, fungine, protozoo, o le infezioni da elminti. Altro sono state riportate reazioni anafilattiche; la morte è stata riportata anche in associazione con questo evento. stato segnalato possibile sensibilità crociata con altri agenti alchilanti. Precauzioni Generale Particolare attenzione per il possibile sviluppo di tossicità deve essere esercitata nei pazienti in trattamento con Ciclofosfamide se una delle seguenti condizioni sono presenti: 1. La leucopenia 2. Trombocitopenia infiltrazione di cellule 3. tumore del midollo osseo 4. Precedente terapia di raggi X 5. terapia precedente con altri agenti citotossici 6. funzione epatica 7. funzionalità renale compromessa Test di laboratorio Durante il trattamento, il paziente & rsquo; s profilo ematologico (in particolare neutrofili e delle piastrine) devono essere monitorati regolarmente per determinare il grado di soppressione ematopoietiche. L'urina dovrebbe essere esaminato regolarmente per le cellule rosse che possono precedere cistite emorragica. Interazioni farmacologiche Il tasso di metabolismo e l'attività leucopenici di ciclofosfamide riferito sono aumentati di somministrazione cronica di alte dosi di fenobarbital. Il medico deve essere avvertito di possibili azioni farmacologiche combinate, desiderabili o indesiderabili, che coinvolgono Ciclofosfamide anche se ciclofosfamide è stato utilizzato con successo in concomitanza con altri farmaci, tra cui altri farmaci citotossici. Trattamento Ciclofosfamide, che provoca una inibizione marcata e persistente di attività colinesterasi, potenzia l'effetto di cloruro di succinilcolina. Se un paziente è stato trattato con Ciclofosfamide entro 10 giorni di anestesia generale, l'anestesista deve essere avvertito. surrenalectomia Poiché ciclofosfamide stato segnalato per essere più tossico nei cani adrenalectomized, regolazione delle dosi di entrambi gli steroidi pezzi e ciclofosfamide può essere necessario che il paziente adrenalectomized. Guarigione delle ferite Ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite. Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità Gravidanza Gravidanza Categoria D: Le madri che allattano Ciclofosfamide è escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi e il potenziale carcinogenicità osservata per la ciclofosfamide negli esseri umani, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico Il profilo di sicurezza di ciclofosfamide in pazienti pediatrici è simile a quella della popolazione adulta (vedi REAZIONI AVVERSE). Usa Geriatric Dati insufficienti provenienti da studi clinici di cyclophospamide per linfoma maligno, mieloma multiplo, leucemia, micosi fungine, neuroblastoma, il retinoblastoma, e il carcinoma della mammella sono disponibili per i pazienti di 65 anni di età e anziani per stabilire se essi rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In due studi clinici in cui Ciclofosfamide è stato confrontato con paclitaxel, ciascuno in combinazione con cisplatino, per il trattamento del carcinoma ovarico avanzato, 154 (28%) dei 552 pazienti che hanno ricevuto Ciclofosfamide più cisplatino sono stati di 65 anni o più. analisi sottoinsieme (& lt; 65 contro & gt; 65 anni) provenienti da questi studi, resoconti pubblicati degli studi clinici con Ciclofosfamide regimi contenenti nel cancro al seno e non-Hodgkin & rsquo; s linfoma, e l'esperienza post-marketing suggeriscono che i pazienti anziani possono essere più sensibili alla Ciclofosfamide tossicità. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio e regolazione, se necessario, in base alla risposta del paziente (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE. Il trattamento di malattie maligne). Reazioni avverse Informazioni sulla reazioni avverse associate con l'uso di ciclofosfamide viene organizzato secondo sistema corpo colpiti o tipo di reazione. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di incidenza. Le reazioni avverse più gravi sono descritti nella sezione AVVERTENZE. Sistema riproduttivo Sistema digestivo Nausea e vomito comunemente si verificano con la terapia ciclofosfamide. Anoressia e, meno frequentemente, può verificarsi disturbi addominali o dolore e diarrea. Ci sono rapporti isolati di colite emorragica, ulcerazioni della mucosa orale e ittero che si verificano durante la terapia. Questi effetti negativi della droga in generale rimettono quando il trattamento viene interrotto Ciclofosfamide. Pelle e le sue strutture L'alopecia si verifica comunemente in pazienti trattati con Ciclofosfamide. I capelli può essere previsto per ricrescere dopo il trattamento con il farmaco o anche durante il trattamento continuato di droga, anche se può essere differente consistenza o colore. Eruzione cutanea si verifica di tanto in tanto nei pazienti trattati con il farmaco. Pigmentazione della pelle e cambiamenti in chiodi può verificarsi. Molto rare segnalazioni di sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono stati ricevuti durante la sorveglianza post-marketing; a causa della natura di segnalazione degli eventi avversi spontanei, non è stata stabilita una relazione causale definitiva alla Ciclofosfamide. sistema ematopoietico Leucopenia verifica in pazienti trattati con ciclofosfamide, è legato alla dose di farmaco, e possono essere utilizzati come guida dosaggio. Leucopenia inferiore a 2000 cellule / mm 3 sviluppa comunemente in pazienti trattati con una dose di carico iniziale del farmaco, e meno frequentemente in pazienti mantenuto in dosi più piccole. Il grado di neutropenia è particolarmente importante perché correla con una riduzione della resistenza alle infezioni. Febbre senza infezione documentata è stata riportata nei pazienti neutropenici. La trombocitopenia o anemia sviluppano occasionalmente in pazienti trattati con Ciclofosfamide. Questi effetti ematologici di solito può essere invertito riducendo la dose del farmaco o interrompendo il trattamento. Recupero da leucopenia solito inizia in 7 a 10 giorni dopo l'interruzione della terapia. Sistema urinario Vedi AVVERTENZE. Sistema urinario per informazioni su cistiti e fibrosi vescica urinaria. ureteritis emorragica e necrosi tubulare renale sono stati segnalati a verificarsi nei pazienti trattati con Ciclofosfamide. Tali lesioni di solito si risolvono dopo la sospensione della terapia. infezioni Vedi AVVERTENZE. Infezioni di informazioni su una ridotta resistenza dell'ospite alle infezioni. Carcinogenesi Sistema respiratorio polmonite interstiziale 'stato segnalato come parte dell'esperienza post-marketing. fibrosi polmonare interstiziale è stata riportata in pazienti trattati con alte dosi di Ciclofosfamide per un periodo prolungato. Altro sono state riportate reazioni anafilattiche; la morte è stata riportata anche in associazione con questo evento. stato segnalato possibile sensibilità crociata con altri agenti alchilanti. SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ADH) è stata riportata con l'uso di ciclofosfamide. Malessere e astenia sono stati segnalati come parte dell'esperienza post-marketing. sovradosaggio Nessun antidoto specifico per Ciclofosfamide è noto. Sovradosaggio deve essere gestito con misure di supporto, compreso il trattamento appropriato per qualsiasi infezione concomitante, mielosoppressione, o tossicità cardiaca se ciò dovesse accadere. Ciclofosfamide Dosaggio e somministrazione Trattamento delle malattie maligne Adulti e bambini: Oral Ciclofosfamide dosaggio è solitamente nell'intervallo da 1 a 5 mg / kg / giorno sia per il dosaggio iniziale e di mantenimento. Sono stati riportati molti altri regimi di ciclofosfamide endovenosa e orale. I dosaggi devono essere regolati in accordo con evidenza di attività antitumorale e / o leucopenia. Il conteggio totale dei leucociti è una buona guida, obiettivo per regolare il dosaggio. riduzione transitoria nella globuli bianchi totali contano a 2000 cellule / mm3 (seguenti corsi brevi) o la riduzione più persistente a 3000 cellule / mm 3 (con la terapia continua) sono tollerati, senza grave rischio di infezione se non c'è granulocitopenia marcata. Quando Ciclofosfamide è incluso nei regimi citotossici combinati, può essere necessario ridurre la dose di Ciclofosfamide, così come quella degli altri farmaci. Ciclofosfamide ed i suoi metaboliti sono dializzabilità anche se ci sono probabilmente differenze quantitative seconda del sistema di dialisi in uso. I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono mostrare alcuni cambiamenti misurabili nei parametri farmacocinetici del metabolismo Ciclofosfamide, ma non ci sono prove coerenti che indica la necessità di Ciclofosfamide modifica del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Il trattamento delle malattie non maligne La biopsia provata & ldquo; Minimal Cambio & rdquo; Sindrome nefrosica nei bambini: Una dose orale di 2,5 a 3 mg / kg al giorno per un periodo di 60 a 90 giorni è raccomandato. Nei maschi, l'incidenza di aumenti oligospermia e azoospermia se la durata del trattamento Ciclofosfamide superiore a 60 giorni. Trattamento oltre 90 giorni aumenta la probabilità di sterilità. La terapia Adrenocorticosteroid può essere rastremato e interrotto durante il corso della terapia Ciclofosfamide (vedi PRECAUZIONI. I test di laboratorio). Preparazione e la manipolazione di soluzioni preparazioni liquide estemporanee di Ciclofosfamide per somministrazione orale possono essere preparate sciogliendo ciclofosfamide iniettabile in aromatico elisir, N. F. Tali preparati devono essere conservati in frigorifero in contenitori di vetro e utilizzato entro 14 giorni. Come viene fornito Ciclofosfamide Ciclofosfamide compresse USP 25 mg, azzurro, rotondo, compresse non divisibili (Identificato 54 639) NDC 0054-4129-25: Flacone da 100 compresse. 50 mg, azzurro, rotondo, compresse non divisibili (Identificato 54 980) NDC 0054-4130-25: Flacone da 100 compresse. Conservazione Si raccomanda di archiviazione pari o inferiore a 25 & deg;, C (F 77 & deg); questo prodotto in grado di resistere breve esposizione a temperature fino a 30 & deg; C (86 & deg; C), ma deve essere protetto da temperature superiori a 30 & deg; C (86 & deg; F). Le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei farmaci antitumorali devono essere considerati. Numerose linee guida su questo argomento sono stati pubblicati. 1-8 Non esiste un accordo generale che tutte le procedure raccomandate dalle linee guida sono necessari o opportuni. Per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, indossare sempre guanti impermeabili durante la manipolazione di bottiglie contenenti compresse ciclofosfamide. Questo include tutte le attività di movimentazione in ambienti clinici, farmacie, magazzini, e le impostazioni di assistenza sanitaria a casa, anche durante il disimballaggio e l'ispezione, il trasporto all'interno di una struttura, e la preparazione e la somministrazione della dose. Riferimenti 1. ONS Comitato pratica clinica. Linee guida chemioterapia per il cancro e raccomandazioni per la pratica. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society; 1999: 32-41. 2. 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Jones RB, Frank R, la manipolazione di massa T. sicuro di agenti chemioterapici: una relazione del Mount Sinai Medical Center. CA Cancer J Clin 0,1983; 33: 258-263. 7. Società americana dei farmacisti ospedalieri. ASHP assistenza tecnica bollettino il trattamento citotossico e farmaci pericolosi. Am J Hosp Pharm 0,1990; 47: 1033-1049. 8. Controllare l'esposizione professionale ai farmaci pericolosi. (Linee guida Work-Pratica OSHA). Am J Salute - Syst Pharm 0,1996; 53: 1669-1685. Revised settembre 2007 Pacchetto / Label Display Panel Pacchetto / Label Display Panel
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